„Стресираните“ клетки предлагат улики за премахване на натрупването на токсични протеини при деменция

Резюме: Проучване разкрива нов механизъм, който изглежда обръща натрупването на протеинови агрегати, като ги сгъва, вместо да ги потиска.

Източник: университет в Кеймбридж

Често се казва, че малкото стрес може да бъде добре. Сега учените показаха, че същото може да важи и за клетките, разкривайки новооткрит механизъм, който може да помогне за предотвратяване на натрупването на протеинови заплитания, често срещани при деменция.

Отличителен белег на заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, известни общо като невродегенеративни заболявания, е натрупването на неправилно нагънати протеини. Тези протеини, като амилоид и тау при болестта на Алцхаймер, образуват “агрегати”, които могат да причинят необратимо увреждане на нервните клетки в мозъка.

Сгъването на протеини е нормален процес в тялото и при здрави индивиди клетките извършват форма на контрол на качеството, за да гарантират, че протеините са сгънати правилно и че неправилно нагънатите протеини са унищожени. Но при невродегенеративни заболявания тази система се нарушава, с потенциално опустошителни последици.

Тъй като населението на света застарява, все по-голям брой хора са диагностицирани с деменция, което прави търсенето на ефективни лекарства все по-неотложно. Напредъкът обаче е бавен, като все още няма налични лекарства за предотвратяване или премахване на натрупването на агрегати.

В проучване, публикувано днес в Комуникация с природатаекип, ръководен от учени от Института за изследване на деменцията в Обединеното кралство в Университета в Кеймбридж, идентифицира нов механизъм, който изглежда обръща натрупването на агрегати, не като ги премахва напълно, а по-скоро като ги „сгъне“.

„Точно както когато сме стресирани от голямо натоварване, клетките също могат да бъдат „стресирани“, ако са принудени да произвеждат голямо количество протеин“, обясни д-р Едуард Довеов от Изследователския институт за деменция в Обединеното кралство в Университета в Кеймбридж.

„Има много причини, поради които може да бъде, например, когато произвеждат антитела в отговор на инфекция. Фокусирахме се върху стреса върху компонент от клетки, известен като ендоплазмения ретикулум, отговорен за производството на около една трета от нашите протеини, и предположихме, че този стрес може да причини неправилно нагъване.

Ендоплазменият ретикулум (ER) е мембранна структура, открита в клетките на бозайници. Той изпълнява редица важни функции, включително синтеза, нагъването, модификацията и транспортирането на необходимите протеини до повърхността или извън клетката.

Д-р Авезов и колегите му предположиха, че стресирането на ER може да доведе до неправилно нагъване и агрегация на протеини, като намалява способността му да функционира правилно, което води до повишена агрегация.

Те с изненада откриха, че е вярно обратното.

„Бяхме удивени да открием, че напрежението на клетката всъщност премахва агрегатите, не като ги разбива или премахва, а като ги разплита, което потенциално им позволява да се сгънат правилно“, каза д-р Авезов.

“Ако можем да намерим начин да събудим този механизъм, без да стресираме клетките – което може да причини повече вреда, отколкото полза – тогава бихме могли да намерим начин за лечение на определени деменции.”

Ендоплазменият ретикулум (ER) е мембранна структура, открита в клетките на бозайници. Той изпълнява редица важни функции, включително синтеза, нагъването, модификацията и транспортирането на необходимите протеини до повърхността или извън клетката. Изображението е публично достояние

Основният компонент на този механизъм изглежда принадлежи към клас протеини, наречени протеини на топлинен шок (HSPs), повечето от които се образуват, когато клетките са изложени на температури над нормалната им температура на растеж и в отговор на стрес.

Д-р Авезов смята, че това може да помогне да се обясни едно от най-необичайните наблюдения в областта на изследването на деменцията. “Наскоро имаше проучвания на хора в скандинавските страни, които редовно използват сауни, което предполага, че те може да са изложени на по-нисък риск от развитие на деменция. Едно възможно обяснение за това е, че този лек стрес предизвиква по-висока активност на HSPs, помагайки за коригиране на заплетените протеини.

Един от факторите, които преди това са възпрепятствали тази област на изследване, е невъзможността да се визуализират тези процеси в живите клетки. Работейки с екипи от Държавния университет на Пенсилвания и Университета на Алгарве, екипът е разработил техника, която им позволява да откриват неправилно нагъване на протеини в живите клетки. Той разчита на измерване на светлинните модели на светещ химикал в скала от наносекунди или една милиардна част от секундата.

„Удивително е как измерването на живота на флуоресценцията на нашата сонда в наносекундна скала под лазерен микроскоп прави иначе невидимите агрегати очевидни вътре в клетката“, каза професор Едуардо Мело, един от основните автори, от университета в Алгарве, Португалия.

За тази новина за изследване на неврологията

автор: Прес офис
Източник: университет в Кеймбридж
контакт: Пресофис – Университета в Кеймбридж
снимка: Изображението е публично достояние

Оригинално изследване: Свободен достъп.
“Стрес-индуцирана протеинова дезагрегация в ендоплазмения ретикулум, катализирана от BiP” от Edwardavezov et al. Комуникация с природата


абстрактно

Вижте също

Това показва човек, който прегръща възглавницата и изображения на това как е конструирана възглавницата

Индуцирана от стрес дезагрегация на протеини в ендоплазмения ретикулум, катализирана от BiP

Протеиновият синтез се поддържа от клетъчни машини, които гарантират, че полипептидите се сгъват в тяхната естествена конформация, като същевременно елиминират неправилно нагънати и склонни към агрегация видове. Агрегацията на протеини е в основата на патологии като невродегенерация.

Образуването на агрегати е възпрепятствано от молекулярни шаперони, цитоплазмената машина, която разделя неразтворими протеинови агрегати. Въпреки това, не е известно дали аналогична система за дезагрегация съществува в ендоплазмения ретикулум (ER), където се синтезира ~ 30% от протеома.

Тук показваме, че ER на различни видове клетки на бозайници, включително неврони, е надарен със способността да разрешава протеинови агрегати при стрес.

Използвайки специално разработена система за сондиране на протеинова агрегация със суборганеларна разделителна способност, ние наблюдаваме стационарно натрупване на агрегати в ER. Фармакологичната индукция на ER стрес не увеличава агрегатите, а по-скоро стимулира тяхното изчистване в рамките на часове.

Ние показваме, че тази дезагрегационна активност се катализира от реагиращия на стрес ER молекулен шаперон – BiP. Тази работа разкрива неизвестна по-рано, неизлишна нишка от възстановяващия протеостаза ER стрес отговор.

Add Comment