Ловът за протеинови виновници при сърдечни усложнения на COVID-19

Експерти казват, че изследванията на протеомика са идентифицирали ключови пътища, които един ден могат да бъдат насочени за терапевтично развитие.

В продължение на 2 години лекарите и учените се чудят за сърдечно-съдовите усложнения на COVID-19, но новите изследвания в протеомиката помагат да се хвърли светлина върху някои от биологичните механизми зад този повишен риск.

В проучването, което анализира хиляди кандидат протеини, изследователите идентифицираха ключови пътища, активирани при пациенти с миокардно увреждане, свързано с COVID-19, съдова тромбоза и сърдечна недостатъчност. Техните открития предполагат, че свързаният със стареенето секреторен фенотип (SASP), който е маркер за биологично стареене, може да играе ключова роля в тежестта на заболяването COVID-19 и засягането на сърцето. Освен това, повишеното сигнализиране на активин/TGFβ, свързано преди това със сърдечна недостатъчност, и понижаване на антитромботичния протеин ADAMTS13, са биологичните процеси, които са най-силно свързани със стрес и увреждане на миокарда при пациенти с COVID-19.

“Плазмената протеомика ни позволява да измерваме нивата на няколко протеина, циркулиращи в кръвта”, обясни водещият изследовател Джейсън Ро, д-р (Масачузетска обща болница, Бостън, Масачузетс). „Използвайки технология, разработена от SomaLogic, успяхме да измерим близо 5000 протеинови аналита в кръвта на пациенти с COVID-19. Нашата цел с това първоначално проучване беше да се опитаме да разберем по-добре защо някои хора развиват сърдечни усложнения с COVID-19, докато други не. Тук започнахме. Това и последващите валидиращи проучвания ни казаха, че изглежда има специфична биология, която стои в основата на тези сърдечни усложнения, които, от решаващо значение, биха могли да бъдат приложими.

Проучването, водено от Рох и водещ изследовател Антъни Розенцвайг, д-р (Масачузетска обща болница), е проведено по време на едно от първите огнища на COVID-19 в Съединените щати, в момент, когато изследователите виждат много хоспитализирани заразени пациенти с придружаващи сърдечни проблеми. усложнения. „Просто не беше много ясно защо се случват тези неща“, каза Ро.

Клетки за стареене и др

Първото протеомично проучване случай-контрола, публикувано на 4 май в JACC: Основи на науката за превода, включва 80 възрастни пациенти (средна възраст 64 години; 41% жени) с клинични биомаркери и ехокардиографски данни, оценени за сърдечни усложнения. Основните резултати са валидирани във втора група от 305 пациенти с COVID-19, в допълнение към животински модел на COVID-19.

Първоначалното протеомично проучване е предназначено да разбере как кръвните протеини се различават при пациенти с COVID-19, които страдат от сърдечни усложнения, в сравнение с тези, които не го правят. Това включва 26 здрави контроли без COVID-19, 25 с умерен COVID-19, половината от които са имали сърдечни усложнения и един, който не е, и 29 пациенти с тежък COVID-19, половината от които са имали сърдечни усложнения. ниски степени на сърдечни усложнения и половината, които са имали висока степен на сърдечни усложнения. Умерената степен на COVID-19 се определя като хоспитализация, докато тежкото заболяване включва хоспитализирани пациенти, които се нуждаят от интензивно лечение. Изследваните субекти бяха съпоставени по възраст, пол, раса и съпътстващи заболявания.

Изследователите първо се опитаха да видят какво е различно в кръвта на пациенти с COVID-19 в сравнение със здрави, незаразени контроли. Въпреки че пациентите са на една и съща възраст, техният първоначален анализ показа, че пътят на клетъчното стареене, SASP, който често се счита за маркер за клетъчно стареене, е най-обогатеният процес при пациенти с COVID-19. Допълнителни анализи показаха, че това е и най-значително регулираният процес при пациенти с COVID-19 със сърдечно засягане. Този резултат беше потвърден в кохортата за валидиране.

„Едно нещо, което често правим в тези мащабни протеомични изследвания, е нещо, наречено анализ на пътя, което ни позволява да търсим широки биологични процеси, които могат да се променят с болестта“, каза Рох. „Интересно е, че пътят, който показва най-значимата връзка с тежестта на заболяването и сърдечните усложнения при пациенти с COVID-19, е свързан със стареенето секреторен фенотип. Това е набор от протеини, секретирани от стареещи клетки или клетки, които са претърпели необратим процес на спиране на растежа и който често се свързва със стареенето. Знаем, че по-възрастните хора са склонни да имат повече стареене, но също така много тежките инфекции също могат да предизвикат стареене.

Всъщност, транскрипционният профил на белите дробове на заразени със SARS-CoV-2 хамстери също показа значително обогатяване на SASP, находка, която потвърждава, че тези свързани с възрастта гени на стареене могат да бъдат активирани от SARS инфекция.-CoV-2.

„Интересно е, защото ако вземете здрави млади животни и ги заразите със SARS-CoV-2, получавате това голямо увеличение на експресията на SASP“, каза Ро. „Почти сякаш има двупосочна връзка с COVID-19 и стареенето. Вярваме, че част от причината по-възрастните хора да са изложени на по-висок риск от тежки заболявания и сърдечни усложнения е, че те вероятно имат по-голямо бреме на стареене в началото. Въпреки това, в същото време самият вирус може действително да предизвика процес на стареене, дори при по-млади, по-здрави хора. Не е ясно дали тези старещи клетки персистират след първоначалната инфекция и допринасят за продължителен COVID синдром, но това е нещо, което в момента се изследва от няколко групи.

В допълнение към по-широките анализи на пътя, изследователите също се стремят да определят кои специфични протеини са най-силно свързани с повишени нива на тропонин Т и NT-proBNP, установени биомаркери, използвани за оценка на миокардно увреждане и сърдечна недостатъчност, съответно. „сърдечна недостатъчност. От 4996 анализирани протеинови аналита, ADAMTS13 е най-понижаващият протеин, свързан с тропонин Т, докато FSTL3, маркер за повишена сигнализация на активин/TGFβ, е най-регулираният протеин, свързан с NT-proBNP.

„Това, което е особено интересно,“ каза Ро, „е, че ADAMTS13 е протеаза, разцепваща фактора на фон Вилебранд, чиято загуба на функция е известно, че причинява микроваскуларна тромбоза, която сме виждали в сърцата на пациенти с COVID-19 пациенти с увреждане на миокарда ”

Целеви пътища с терапии в разработка

За Roh тяхното изследване е вълнуващо, защото и трите биологични процеса „имат смисъл“ въз основа на предишни изследвания. Ниските нива на ADAMTS13 са причинно замесени в микроваскуларна тромбоза и оклузия, а повишената сигнализация на активин/TGFβ също е била замесена преди в проучвания за сърдечна недостатъчност.

Също толкова вълнуваща е перспективата, че тези процеси могат да бъдат насочени към бъдещи терапии, които биха могли конкретно да адресират сърдечно-съдовите усложнения на COVID-19 и, което е важно, потенциално да подобрят резултатите за тези пациенти. Рекомбинантните инхибитори на ADAMTS13 и активин/TGFβ в момента се разработват за други клинични показания и потенциално биха могли да бъдат пренасочени за COVID-19, ако по-нататъшни изследвания в предклинични модели докажат, че са безопасни и ефективни.

Освен това ролята на стареенето в различни болестни процеси, включително COVID-19, все повече се признава. Изследователите започват да проверяват дали насочването към стареещи клетки с лекарства, известни като сенолитици, може да подобри резултатите при COVID-19. По-голямата част от тази работа все още е в предклинични етапи, но някои групи започват да тестват тези сенолитици при някои пациенти, каза Рох.

Add Comment